肝癌按照腫瘤最早出現的部位，可分為原發性肝癌和繼發性肝癌。原發性肝癌(primary liver cancer)是從最早從肝組織開始并形成的癌癥，繼發性肝癌(secondaryliver cancer)是從其他部位擴散到肝部的癌癥，這兩種占比約為4:1。按照病理類型，原發性肝癌主要包括肝細胞癌(HCC)、肝內膽管癌(ICC)和HCC-ICC混合型，其中HCC約占原發性肝癌的90%，因此現有肝癌療法、在研療法主要圍繞著肝細胞癌(HCC)進行。
來源：公開數據，中康產業資本研究中心
圖表2. 肝癌的病變過程
據文獻中的2018年全球及中國癌癥統計，結合國際抗癌聯盟(UICC)的GLOBCAN 2018全球癌癥數據在線數據庫，在2018年，肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤(年齡標化率為18.3人/10萬人)及第三位的腫瘤致死病因(年齡標化率17.1人/10萬人)。肝癌在中國男性中發生率居第四位，年齡標化率27.6人/10萬人，在男性中的致死率居第二位，年齡標化率25.6人/10萬，對于中國女性，相關數據均不在前五位。肝癌在中國男性中的發病率、死亡率數據遠高于女性，可能與飲酒習慣相關。中國是全球肝癌的集中高發區，原發性肝癌患病和死亡人數分別占全球的54.6%和53.9%。
肝癌早期無癥狀或不明顯，通常不會引起患者注意，等到出現咳血、胸痛、發熱等典型癥狀，則已經進展到中、晚期。目前確診的肝癌患者中只有約20%處于早期，可通過手術獲得相對較好的治療效果，其他患者只能通過介入治療、消融、化療、靶向藥物、免疫療法等控制疾病進展，盡量延長生存期。根據今年1月發表在CA Cancer J Clin期刊的《Cancer statistics, 2020》(2020年癌癥統計)，美國從2009~2015年，肝癌的5年生存率為18%，在全部癌種中倒數第二，僅高于“癌癥之王”胰腺癌的9%。
來源：中康產業資本研究中心
現已上市的肝癌靶向藥物數量有限，這是因為新藥研發困難，而此困境主要由三方面的因素導致。首先，不同于非小細胞肺癌有明確的驅動基因(如EGFR、KRAS、ALK、ROS1等)，目前未發現明確的肝癌驅動基因，具有明顯的異質性，除了c-Met(酪氨酸蛋白激酶Met或肝細胞生長因子受體HGFR)可能起到相對重要的作用。目前對肝癌有效的靶向藥物，如索拉菲尼、瑞戈非尼、侖伐替尼，都為多靶點藥物。其次，肝癌與感染密切相關，患者通常合并乙肝、丙肝等肝病，對肝癌藥物的安全性提出了更高要求。最后，全球肝癌集中于中國，在新藥研發實力強大的發達國家則相對較少，導致對肝癌藥物研發的熱情和投入相對有限。
鑒于肝癌靶向藥物較少，化療藥憑借多樣化的聯合使用以及與肝動脈化療栓塞術(TACE)配合使用，在肝癌治療中占據主導地位。化療藥在臨床實踐中不斷發展、完善使用方法，如FOLFOX4方案(奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶)是中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肝癌診療指南推薦的一線化療方案，吉西他濱和順鉑聯用是肝內膽管癌(ICC)的一線化療方案。
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靶向藥物
一線治療：索拉非尼
索拉非尼(sorafenib, Nexavar)由拜耳(Bayer)研發，于2005年獲美國FDA批準上市，是全球首個獲批上市的口服多靶點激酶抑制劑。該藥于2006年獲批進入中國，商品名多吉美，用于一線治療不能手術的晚期肝癌患者。該藥通過抑制Raf/Mek/Erk信號通路，直接抑制腫瘤生長，還通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的形成，間接抑制腫瘤生長。索拉非尼全球銷售額于2015年達峰，此后受競品沖擊持續下降，2018年全球銷售額7.12億歐元，同比降低14.63%。索拉非尼在進入中國醫保前，約5萬/月的高昂藥費限制了臨床使用，2017年7月納入國家醫保目錄后費用降至約1萬/月，實現放量。2018年中國樣本醫院銷售額3.61億元，同比增長85%。
根據在歐洲和美國進行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Sharp，用藥組患者OS(總生存期)中位值相對安慰劑組延長，10.7個月 vs7.9個月，但ORR(客觀緩解率)較低，僅2%。根據在亞太地區進行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對安慰劑組延長，6.5個月 vs 4.2個月。索拉非尼會增加腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應與低磷血癥的風險。在索拉非尼之后出現的靶向藥物，如西妥昔單抗、貝伐單抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等，在與索拉非尼的頭對頭試驗中，主要終點OS均未優于索拉非尼，或因嚴重不良事件提前終止試驗。雖然索拉非尼僅能延長3個月左右的中位總生存期，且還有安全性問題，但仍然是近十年內唯一用于晚期肝細胞癌全身治療的藥物。索拉非尼的化合物專利已于2020年1月到期，晶型專利將于2025年9月到期。
一線治療：侖伐替尼
根據在歐洲和美國進行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Sharp，用藥組患者OS(總生存期)中位值相對安慰劑組延長，10.7個月 vs7.9個月，但ORR(客觀緩解率)較低，僅2%。根據在亞太地區進行的多中心雙盲安慰劑對照III期臨床研究Oriental，用藥組患者OS中位值相對安慰劑組延長，6.5個月 vs 4.2個月。索拉非尼會增加腹瀉、體重減輕、手足皮膚反應與低磷血癥的風險。在索拉非尼之后出現的靶向藥物，如西妥昔單抗、貝伐單抗、拉帕替尼、舒尼替尼、雷莫蘆單抗等，在與索拉非尼的頭對頭試驗中，主要終點OS均未優于索拉非尼，或因嚴重不良事件提前終止試驗。雖然索拉非尼僅能延長3個月左右的中位總生存期，且還有安全性問題，但仍然是近十年內唯一用于晚期肝細胞癌全身治療的藥物。索拉非尼的化合物專利已于2020年1月到期，晶型專利將于2025年9月到期。
一線治療：侖伐替尼
卡博替尼(cabozantinib，Cabometyx/Cometriq)，由美國Exelixis公司開發，靶向c-Met、VEGFR1~3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT共9個靶點，分別于2012年、2016年4月、2019年1月年被美國FDA批準用于治療甲狀腺髓樣癌、二線治療晚期腎細胞癌、二線治療肝細胞癌。HCC適應癥獲批基于隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究CELESTIAL，相比安慰劑組，卡博替尼組具有更長的中位OS(10.2個月 vs 8.0個月)，更長的中位PFS(5.2個月 vs 1.9個月)。該藥在中國尚未獲批上市。
雷莫蘆單抗(ramucirumab,Cyramza)，由禮來(Eli Lilly)研發，通過與VEGFR2結合阻斷下游相關通路達到促使腫瘤細胞凋亡的目的。該藥于2014-2015年先后被美國FDA批準用于治療胃癌、非小細胞肺癌、結直腸癌，2019年5月獲批用于經索拉非尼治療后且AFP(甲胎蛋白)≥400 ng/mL的肝細胞癌患者，是FDA批準的首個生物標志物(biomarker)驅動的肝癌療法。AFP是與多種腫瘤的發生發展密切相關的糖蛋白，目前臨床上主要作為常見血清標志物，用于原發性肝癌的診斷及療效監測。在一項隨機雙盲安慰劑對照的III期臨床研究REACH-2中，對于先前接受過索拉非尼治療且AFP≥400 ng/mL的HCC患者，雷莫蘆單抗治療組(n=197)相比安慰劑組(n=95)提高了中位OS(8.1個月 vs 5.0個月)。該藥在中國尚未獲批上市。
目前中國市場已上市8款PD-1/PD-L1單抗，包括2家進口PD-1單抗、2家進口PD-L1單抗，4家國產PD-1單抗。在競爭異常激烈的局面下，拓展適應癥及聯合用藥是顯見的策略，肝癌作為中國腫瘤中的大適應癥，且現有化療、靶向療法療效有限，存在較多未被滿足的臨床需求，自然成為各家必爭之地。目前已有12款PD-(L)1單抗在中國開展關于肝癌適應癥的臨床試驗，涉及一線至三線治療及輔助治療，其中有4款單抗(復宏漢霖、康方生物、正大天晴、譽衡藥業)在中國未有任何適應癥獲批(圖表8)。
來源：公開數據，中康產業資本研究中心
2020年3月6月，恒瑞醫藥發布公告稱，卡瑞利珠單抗(商品名艾瑞卡)獲批新適應癥，用于單藥治療接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者，成為國內首款獲批肝癌適應癥的PD-1單抗。二線治療晚期HCC是恒瑞PD-1單抗繼2019年5月獲批三線治療復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)后，在中國獲批的第二個適應癥。
目前全球針對肝細胞癌(HCC)的藥物研發以查點(PD-1等)抑制劑為主，但是免疫檢查點抑制劑和化療/靶向藥物的聯用日漸突出(圖表8)，比如大放異彩的“T+A”組合，即PD-L1單抗Tecentriq(aezolizumab，阿替利珠單抗)+Avastin(bevacizumab，貝伐珠單抗)。針對肝癌的小分子靶向藥多以VEGFR、FGFR、PDGFR、c-Met等多靶點抑制劑為主。
國內頭部研發企業恒瑞、君實、信達、百濟等都將肝癌作為重點布局的適應癥領域，紛紛開展了PD-1單抗單藥或聯合用藥作為各線療法治療肝癌的末期臨床研究，未來可能會出現多款產品扎堆獲批肝癌適應癥的情況。國內企業在小分子靶向藥領域進行差異化研發，如澤璟制藥的氘代索拉非尼，眾生藥業的SMO抑制劑，廣生堂的c-Met單靶點抑制劑(圖表10)。此外，國內也有企業在為專利已到期或即將到期的索拉非尼等藥物開發仿制藥、生物類似藥(圖表11)。
結語
中國每年新增和死亡肝癌患者均占全球一半以上，在中國的前5大癌種中，唯有肝癌是中國獨有的大適應癥，在美國等發達國家則不在前5之列。肝癌作為一種與感染密切相關的癌癥，隨著中國乙肝疫苗的普及、丙肝治療藥納入2019國家醫保目錄帶來的放量，肝癌增量空間將逐漸減少。更重要的是，隨著中國新藥研發實力的不斷增強，相信在不久的將來，中國徹底攻克肝癌不再是夢。
